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Nature期刊 | 2型免疫喚醒抗腫瘤“沉睡戰(zhàn)士”

更新時間：2025-04-18 點擊次數(shù)：604次

前沿進(jìn)展

目前以過繼性T細(xì)胞療法（ACT）和免疫檢查點阻斷（ICB）為代表的腫瘤免疫療法主要依賴于誘導(dǎo)1型免疫，盡管在臨床上取得了革命性突破，卻仍然面臨響應(yīng)率低和復(fù)發(fā)率高的挑戰(zhàn)。近期Nature發(fā)表兩篇背靠背論文，指出增強(qiáng)2型免疫與1型免疫的協(xié)同將為長效抗腫瘤帶來新曙光。

其中題為“The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer"的論文，聚焦于臨床前機(jī)理研究，發(fā)現(xiàn)2型免疫竟然能夠喚醒抗腫瘤的“沉睡戰(zhàn)士"——終末耗竭CD8+ T細(xì)胞（TTE），使其重新煥發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤活力。

研究結(jié)果

作者首先制備了小鼠IL-4（一種典型的2型免疫細(xì)胞因子）與突變的IgG2a Fc融合的重組蛋白（Fc-IL-4），其生物活性與IL-4相當(dāng)，同時半衰期大大延長。

隨后發(fā)現(xiàn)Fc-IL-4與ACT、ICB的聯(lián)合療法，在多種同源和異種移植實體瘤小鼠模型中能夠顯著提高1型免疫療法單藥的治療效果：

在黑色素瘤YUMM1.7-OVA模型中，聯(lián)合OT1細(xì)胞療法實現(xiàn)100%腫瘤清除；
結(jié)腸癌MC38-HER2模型中聯(lián)合HER2-CAR-T細(xì)胞療法實現(xiàn)86%腫瘤清除；
MC38模型中聯(lián)合PD-1加CTLA-4的ICB治療實現(xiàn)100%腫瘤清除；
人源Fc–IL-4聯(lián)合CD19-CAR-T細(xì)胞療法，在Raji人淋巴瘤的NSG小鼠模型中實現(xiàn)了75%的腫瘤清除。

而且聯(lián)合治療激活了持續(xù)的免疫記憶，所有清除實體腫瘤的小鼠都抵御住了腫瘤細(xì)胞的二次接種。在Nalm6白血病復(fù)發(fā)的NSG模型中，人源Fc–IL-4h和CD19-CAR-T細(xì)胞的組合也延長了80%小鼠的生存期。

圖1 Fc-IL-4在結(jié)腸癌MC38小鼠模型中增強(qiáng)ICB療法的功效并提供持久保護(hù)。從上至下依次為實驗時間表、平均腫瘤生長曲線、Kaplan-Meier生存曲線，以及初次和二次接種腫瘤后的生存曲線。

作者進(jìn)一步探索了Fc–IL-4增強(qiáng)抗腫瘤的作用機(jī)制，通過體內(nèi)選擇性清除免疫細(xì)胞和離體誘導(dǎo)細(xì)胞回輸，證實Fc–IL-4直接作用于腫瘤內(nèi)的CD8+ TTE細(xì)胞。Fc–IL-4通過IL-4Rα信號傳導(dǎo)來提高CD8+ TTE細(xì)胞的存活，直接促進(jìn)其富集，增強(qiáng)其殺傷腫瘤的能力。

圖2 體內(nèi)選擇性清除免疫細(xì)胞揭示Fc-IL-4對抗腫瘤活性的增強(qiáng)依賴于CD8+細(xì)胞。

隨后作者采用代謝組分析和單細(xì)胞多組學(xué)測序等多種方法深入分析離體誘導(dǎo)的CD8+ TTE細(xì)胞，結(jié)合基因敲除細(xì)胞的回輸驗證，揭示Fc-IL-4主要通過激活STAT6以及mTOR通路來上調(diào)多個糖酵解相關(guān)酶，尤其是乳酸脫氫酶LDHA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)CD8+ TTE細(xì)胞的糖酵解，為其注入新的活力。

圖3 敲除LDHA之后的OT1細(xì)胞療法不受Fc-IL-4增強(qiáng)。

這項研究揭示了2型免疫在腫瘤免疫中的未知功能，為后續(xù)腫瘤免疫療法開發(fā)提供了一種新的策略，即通過協(xié)調(diào)1型和2型免疫實現(xiàn)長效保護(hù)。

研究方法亮點

除了突破性的結(jié)論，這項研究還在實驗中大量地使用了小鼠模型和功能級抗體，獲得了翔實的臨床前研究數(shù)據(jù)。文章一共使用了10種來自Bio X Cell的高品質(zhì)功能級抗體，覆蓋四大類應(yīng)用，貫穿研究的各個階段，為研究人員提供了可靠而高效的工具：

阻斷Blocking

論文首-次投遞Nature的稿件中只檢查了Fc-IL-4聯(lián)合ACT療法的效果，有審稿人提出測試聯(lián)合ICB的效果，作者使用PD-1抗體（RMP1-14，#BE0146）和CTLA-4抗體（9H10，#BE0131）在結(jié)腸癌小鼠模型中體內(nèi)阻斷，證實Fc-IL-4對ICB同樣具有抗腫瘤增強(qiáng)效應(yīng)（上圖1）。

清除Depletion

為了探究Fc-IL-4作用的具體細(xì)胞類型，作者分別使用Bio X Cell的anti-CD8（YTS 169.4，#BE0117）、anti-CD4（YTS 177，#BE0003-3）、anti-NK1.1（PK136，#BP0036）和anti-Ly6G/Ly6C（NIMP-R14，#BE0320）抗體在小鼠體內(nèi)清除不同免疫細(xì)胞，并以IgG抗體（LTF-2，#BP0090）作為對照，發(fā)現(xiàn)只有清除CD8+ T細(xì)胞完-全消除Fc-IL-4對ACT的增強(qiáng)作用（上圖2）。

中和Neutralization

第一輪審稿意見的另一個問題是，既然Fc-IL-4能夠增強(qiáng)抗腫瘤，那么內(nèi)源IL-4在腫瘤免疫中有什么功能？為了回答這個問題，作者用IL-4抗體（11B11，#BE0045）在小鼠體內(nèi)中和內(nèi)源IL-4，觀察到對療效基本沒有影響，可能的原因是治療用的Fc-IL-4濃度高達(dá)內(nèi)源IL-4的103-106倍。

激活/刺激Activation/Stimulation

CD3和CD28的抗體組合是體外激活T細(xì)胞的常用方案，這篇論文在構(gòu)建HER2-CAR-T細(xì)胞和基因編輯T細(xì)胞時多次使用CD3抗體（17A2，#BE0002）加CD28抗體（PV-1，#BE0015-5）的方案來激活T細(xì)胞（比如上圖3）。同樣的CD3抗體還被用于離體誘導(dǎo)TTE，為深入的分子機(jī)制研究提供了關(guān)鍵的分析對象。

下表是這篇論文使用的Bio X Cell抗體匯總。

2型免疫

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參考文獻(xiàn)

Feng, B., Bai, Z., Zhou, X., Zhao, Y., Xie, Y., Huang, X., Liu, Y., Enbar, T., Li, R., Wang, Y., et al. (2024). The type 2 cytokine Fc–IL-4 revitalizes exhausted CD8+ T cells against cancer. Nature 634, 712-720. 10.1038/s41586-024-07962-4.

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