帕金森病 (PD) 是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其特征包括路易體（神經(jīng)元內(nèi)α突觸核蛋白包涵體）的出現(xiàn)以及中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失。這些變化導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙，如震顫和僵硬，以及非運(yùn)動功能障礙，包括抑郁和認(rèn)知能力下降。盡管多巴胺替代療法廣泛用于控制 PD 的運(yùn)動癥狀，但它在治療非運(yùn)動功能障礙方面效果較差。這表明多巴胺以外的生物分子可能參與 PD 發(fā)病機(jī)制。而基因表達(dá)譜也支持這一理論，始終將非多巴胺能生物途徑作為 PD 驅(qū)動因素。延世大學(xué)最近的研究表明，信號分子絡(luò)絲蛋白（Reelin）是一種很有前途的 PD 生物標(biāo)志物，可用于疾病治療。

絡(luò)絲蛋白在體外減弱 了α 突觸核蛋白的聚集

絡(luò)絲蛋白是一種由 RELN 基因編碼的 410kDa 的細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，參與發(fā)育過程中的神經(jīng)元遷移和定位，并影響成年大腦的神經(jīng)傳遞和突觸可塑性。為了研究絡(luò)絲蛋白對 α 突觸核蛋白聚集的影響，延世大學(xué)的 Eunju Cho 在存在或不存在重組人絡(luò)絲蛋白的情況下，使用 StressMarq 的人源 A53T 突變型α突觸核蛋白前體原纖維（產(chǎn)品目錄# SPR-326）處理 SH-SY5Y 細(xì)胞，然后再進(jìn)行硫黃素 T 測定以量化 α 突觸核蛋白原纖維的形成。在這項研究中，絡(luò)絲蛋白被證明可以抑制原纖維形成，這表明它可能被用來治療 PD1。

絡(luò)絲蛋白的表達(dá)依賴于不同的疾病階段

已知腦脊液中的絡(luò)絲蛋白水平在健康個體和 PD 患者之間存在差異。為了確定這些差異是否與 PD 發(fā)病機(jī)制相關(guān)，Cho 使用了包括 qPCR、IHC 和蛋白質(zhì)印跡在內(nèi)的技術(shù)來分析PD 小鼠模型（和相關(guān)對照）腦組織樣本的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)。 RELN 和 絡(luò)絲蛋白的水平被發(fā)現(xiàn)在早期 PD 期間增加，但在晚期疾病期間減少，表明絡(luò)絲蛋白可以作為了解疾病進(jìn)展的有用生物標(biāo)志物 1。

絡(luò)絲蛋白可能有助于預(yù)測環(huán)境富集的價值

環(huán)境豐容 (EE) 是一種基于刺激 PD 患者的感覺、認(rèn)知、社交和運(yùn)動功能的康復(fù)形式。當(dāng) PD 小鼠模型在疾病早期暴露于 EE 8 周時，多巴胺能神經(jīng)元的退化和行為功能障礙得到了預(yù)防。然而，當(dāng) PD 小鼠模型在疾病晚期暴露于 EE 時，沒有看到類似的效果。通過使用 絡(luò)絲蛋白作為疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，臨床醫(yī)生可以大概地預(yù)測為 PD 患者提供 EE 的價值1。

reelin 可防止 LAMP1 耗盡

在Neurobiology of Disease上發(fā)表的一項后續(xù)研究中，Cho 等人試圖確定 EE 對 PD 進(jìn)展的保護(hù)作用背后的潛在機(jī)制。研究表明，EE 可以保護(hù) TH+ 多巴胺能纖維和細(xì)胞，它們在小鼠大腦發(fā)育過程中會表達(dá) reelin。在這項研究中，他們用重組絡(luò)絲蛋白或絡(luò)絲蛋白阻斷劑 (CR-50) 處理 StressMarq Alpha 突觸核蛋白PFF 誘導(dǎo)的細(xì)胞。除了 α 突觸核蛋白的積累外，PD 的一個主要特征是溶酶體相關(guān)膜蛋白 1 (LAMP1) 的消耗。有趣的是，reelin 減少了 alpha 突觸核蛋白的積累，同時增加了 LAMP1 – 這實際上與晚期 PD 疾病大腦中所見的現(xiàn)象相反。因此，reelin 可能不僅是一種有用的疾病生物標(biāo)志物，而且本身就有可能成為重要的治療靶點3。

Reelin可緩和間充質(zhì)干細(xì)胞衰老

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 可以分化成神經(jīng)元樣細(xì)胞，使他們有希望成為治療 PD 的工具。此外，脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（比腦源性神經(jīng)元更容易采集）已被用于比較健康個體和帕金森病患者之間的基因表達(dá)——既揭示了帕金森病的潛在機(jī)制，又開發(fā)了改善間質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)存活的方法.在 Genes 上發(fā)表的一篇論文中，Cho 等人還使用了 StressMarq 的人源 A53T 突變體alpha突觸核蛋白前體原纖維（產(chǎn)品目錄# SPR-326），并顯示在 PD 期間 MSC 活力降低，細(xì)胞衰老相應(yīng)增加2。重組人源 reelin 可以減輕這些影響，為繼續(xù)調(diào)查提供進(jìn)一步的動力2。

StressMarq 產(chǎn)品助力PD 研究

StressMarq 的人源 A53T 突變型 Alpha Synuclein 前體原纖維 (產(chǎn)品目錄# SPR-326), 在兩篇文獻(xiàn)中都被引用, 他們被應(yīng)用于體外alpha突觸核蛋白的聚集。Reelin可以抑制聚集過程，被認(rèn)為是有治療價值的PD標(biāo)志物。

硫黃素 T 是一種熒光染料, 可以綁定富含beta折疊的結(jié)構(gòu), 例如 α-Syn 前體原纖維. 綁定之后, 硫黃素T光譜會發(fā)生紅移, 熒光強(qiáng)度會增強(qiáng). A53T α-Syn蛋白單體 (SPR-325)的硫黃素 T 發(fā)射光曲線顯示了有限的熒光強(qiáng)度增強(qiáng) (相關(guān)于α-Syn 蛋白前體原纖維). 而 10 μM 活性 α-Syn 前體原纖維 (SPR-326) 與100 μm 活性 α-Syn 單體 (SPR-325) 混合時熒光強(qiáng)度明顯增強(qiáng), 這是由于前體原纖維催化了活性單體形成更多聚集體PFFs. 硫磺素Tλex = 450 nm, λem = 485 nm.

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除了Alpha 突觸核蛋白單體, 寡聚體和前體原纖維, StressMarq 還提供一系列其他 抗體, 蛋白質(zhì), 試劑盒, 和小分子用于帕金森疾病研究, 包括Beta 淀粉樣肽 和 Tau.  StressMarq 也有LAMP1抗體 (目錄號# SMC-140) 和LAMP2抗體 (目錄號# SMC-141).

參考文獻(xiàn)

Environmental enrichment reduced pathological α-Synuclein accumulation by restoring LAMP1 via reelin in early stage of Parkinson’s disease. Cho, E. (2021) PhD Thesis, Yonsei University.

Reelin Alleviates Mesenchymal Stem Cell Senescence and Reduces Pathological α-Synuclein Expression in an In Vitro Model of Parkinson’s Disease. Cho, E. et al. Genes (Basel). 2021;12(7):1066.

Reelin protects against pathological α-synuclein accumulation and dopaminergic neurodegeneration after environmental enrichment in Parkinson’s disease, Cho, E. et al. Neurobiology of Disease. 2022;175:105898.

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